局部晚期非小細胞肺癌外科治療的共識與爭議
局部晚期非小細胞肺癌(LANSCLC)是指已伴有縱隔淋巴結(N2)和鎖骨上淋巴結(N3)轉移、侵犯肺尖部和縱隔重要結構(T4)，用現有的檢查方法未發現有遠處轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)。侵犯縱隔重要結構是指侵犯心包、心臟、大血管、食管和隆凸NSCLC。對于LANSCLC進行擴大切除的主要對象是，不包括N3的LANSCLC。肺癌擴大切除的是指在常規肺癌外科治療原則基礎上切除原發腫瘤及其相鄰器官,如心臟大血管(包括無名靜脈、上腔靜脈、肺動靜脈干、胸主動脈、心房)、氣管隆突、胸壁、膈肌、心包、脊柱、食管等的受侵部分，同時加以修復、重建或置換。目前，擴大性切除的范圍有進一步發展，許多腫瘤侵及心臟大血管、氣管隆突的局部晚期肺癌得到完全性切除。在此發展的過程中有了不少共識, 但也必然產生了某些爭論。下面就近年來國內外有關LANSCLC（主要是肺癌侵及心臟大血管、隆突的T4病例）擴大性切除的爭議與共識進行探討，同時總結選擇出可能從外科治療中受益的LANSCLC人群。
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外科手術在LANSCLC治療中的地位
近年來肺癌是全身性疾病的概念已為大家公認, LANSCLC可能已存在胸腔外的癌轉移，在上世紀80年代許多肺癌專家認為侵及鄰近器官的局部晚期肺癌不大可能實施完全性切除,擴大切除會導致較高的并發癥和死亡率,認為局部晚期肺癌不適合手術治療，應選擇幾乎是唯一的全身治療方法--化療或化療聯合放療。
但嚴峻的現實擺在我們面前：目前就NSCLC常用的第三代化療方案的療效來看,其有效率在25-30%、臨床獲益率在40%左右，這強烈提示大部分肺癌患者并不能從化療中獲益。LANSCLC化療聯合放療的5年生存率通常令人沮喪。近20年來隨著高科技醫療設備的進步、外科技術的提高和多學科綜合治療的應用, 我國在LANSCLC擴大切除特別是在肺癌侵及心臟大血管、隆突的T4病例方面有了非常顯著的進步。胸外科醫師通過手術創新，把心血管外科和肺移植技術應用于肺癌外科臨床，以上腔靜脈置換、肺動脈圓錐部分切除、重建，左心房切除、重建，自體肺移植、“無血肺”切除為代表的新技術突破傳統手術禁區，手術切除了許多腫瘤侵及心臟大血管、隆突的T4肺癌，在此基礎上，術后進行積極的綜合治療，使其中相當一部分過去被認為毫無治愈希望患者得到較高生活質量的長期生存。
現在我國約有數十個單位共進行擴大手術治療侵及縱隔器官的NSCLC患者數千例,其中圍術期手術死亡率為0～11%，術后并發癥發生率為15.2%～43%，術后5年生存率達18.4～33.45%。法國學者Lequalie等(2009)報告了1984～2006年239例侵犯心臟大血管局部晚期肺癌的外科治療結果，手術死亡率為1%，術后5年生存率為38%。法國學者Yildizelli(2009)等報告了271例T4肺癌的外科治療經驗。肺癌侵犯上腔靜脈、主動脈、食管全組術后5年生存率為38%。
這些臨床研究結果令人鼓舞, 遠期生存率明顯優于單純化療和/或放療。對LANSCLC病例有選擇地采用擴大手術治療并進行積極的綜合治療可明顯提高患者生存率,改善生活質量的觀點得到大多數胸外科醫生和相當一部分化療科、放療科醫生的認同。
目前的共識是：外科手術為主的綜合治療是當前LANSCLC的重要治療方法。
局部晚期肺癌的界定
局部晚期肺癌的界定是肺癌研究中的一個非常重要的問題，其與預測療效、選擇治療方法、判斷臨床研究結果等直接相關，有非常重要的關系。在局部晚期肺癌的界定方面，東西方國家存在較大爭議。當前大部分歐美國家將縱隔鏡作為局部晚期肺癌界定的一種金標準，而我國目前只有極少數的醫院將縱隔鏡作為局部晚期肺癌界定的方法，大部分醫院應用CT，MRI等無創檢查方法，這樣通常在術前N的分期上偏早，從而可能影響了LANSCLC治療方案的選擇，影響預后。因為T4N2-3的預后與T4N0-1的預后是顯著不同的。跟據我國的國情，我國目前應用了三個檢查方案對LANSCLC進行界定
方案一：胸部CT、顱腦CT、上腹部CT或B超和骨核素掃描（大部分醫院）
方案二：PET加方案一（少數大城市醫院）
方案三：EBUS或縱隔鏡加方案一，EBUS或縱隔鏡加方案二（極少數大城市醫院肺癌中心）
傳統的放射學診斷方法CT、MRI準確較低，存在較高的假陽性率(約50％)及假陰性率(約20％)。PET診斷胸內縱隔淋巴結轉移的敏感性為84%,特異性為93%,假陰性為7%,假陽性為16%;對遠處轉移診斷的敏感性為93%,特異性為88%,假陰性為8%,假陽性為10%。對遠處轉移發生率高的LANSCLC,特別是臨床III期NSCLC,PET檢查可能會改變治療策略的制定， PET在肺癌分期中，其敏感性、特異性及準確性雖均超過CT，但仍存在較高的假陽性和假陰性，EBUS和縱隔鏡手術是迄今術前判斷肺癌縱隔淋巴結是否轉移的最準確方法。已有的大量臨床研究結果均顯示，縱隔鏡手術在肺癌術前病理分期中，其敏感性和特異性可分別達到90％以上和100％，同時，縱隔鏡檢查非常安全，手術并發癥通常不超過2.5％，死亡率低于0.5％，而EBUS較縱隔鏡更安全。LANSCLC的術前新輔助化療是目前的研究熱點之一，而我國肺癌界治療著世界上最大的一組肺癌病人，但卻拿不出一篇讓國際認可的相關研究論文，主要的問題是臨床資料中缺少EBUS或縱隔鏡的縱隔淋巴結分期，不能界定是局部晚期肺癌或是有遠處轉移的晚期肺癌。
目前的共識是：包括EBUS或縱隔鏡、PET/CT等多種儀器的聯合檢查是目前界定局部晚期肺癌最佳方法，其中EBUS或縱隔鏡是準確界定局部晚期肺癌必不可少的檢查，大力發展和普及EBUS和縱隔鏡刻不容緩。
擴大切除受益人群的選擇
①N因素：同為T4，N因素不同是否影響生存率尚有爭議，Yaron（2004）等報道15例腫瘤侵犯上腔靜脈,其中7例伴N2轉移;行上腔靜脈切除人工血管置換9例,部分切除修補2例。術后3年生存率為57%。作者認為手術優于其他治療,而且N2陽性與N1及N0組生存率無差別。Fukuse等（2000年）總結了1976-1993年經擴大手術治療的42例LANSCLC患者的臨床資料,結果表明N0和N1與N2患者的預后差異有統計學意義,中位生存時間分別為22個月和9個月(P=0.0036)。
目前的共識是：同為T4，N0-1的術后生存率明顯高于N2患者。同為N2，單組N2的術后生存率明顯高于多組N2。
②T 因數：在N因素相同的條件下，單因素T4（累及單個器官）和多因素T4（累及多個器官）術后生存率是否有差異。單因素T4通常是腫瘤侵及上腔靜脈或主肺動脈或左心房或氣管隆突等單個器官。而多因素T4通常通常是腫瘤同時侵及上腔靜脈、主肺動脈、左心房、氣管隆突等2個以上多個器官。臨床上常見上腔靜脈切除人工血管置換合并隆突切除重建、肺動脈圓錐部分切除合并隆突切除重建，上腔靜脈切除人工血管置換合并隆突切除重建、肺動脈袖狀切除等多器官聯合切除的多因素T4。Sakurada等（2004）報道114例pT4肺癌患者的術后5年生存率為16.6%; T4侵及單器官者為24.0%,25例T4侵及多個器官者為0 (0.05<P<0.1); 美國加州大學的Wata（2009）教授認為侵犯心臟大血管的T4肺癌，進行有選擇的外科治療具有循證醫學證據，長期隨訪結果證明具有良好的長期生存結果。同時指出受侵器官的不同，多寡和受侵的深度影響預后。
目前的共識是：同為T4，單因素T4術后生存率明顯高于多因素T4。
③腫瘤切除的性質：腫瘤切除的性質與術后生率的關系Pitz C（2003）報道一組完全性切除病例5年生存率達46.2%,而不完全切除組5年生存率僅10.9%;張德超（2005）總結4個醫學中心7134例肺癌手術切除性質與術后5年生存率的關系，完全性切除病例5年生存率達30.9%～42%,平均為36.4%。而不完全切除組5年生存率僅為8.1～17.2,平均為12.9%。LANSCLC擴大切除術的長期生存率取決于肺癌病變、鄰近浸潤組織及轉移淋巴結是否完全切除。完全切除是提高5年生存率的關鍵。趙怡卓（2007）報道,經手術或病理確診的肺癌侵犯胸內心臟大血管患者55例,其中手術組5年生存率為3.9%。分析其低生存率的原因：55例中只有4例行全肺切除加部分心房切除,其余均為常規肺葉或全肺切除,未行大血管切除重建術,屬于腫瘤不完全切除。
目前的共識是：完全切除是提高LANSCLC擴大切除術后長期生存率的關鍵，不完全的切除,反而有可能促進醫源性的腫瘤擴散轉移。
④術前新輔助化療的應用：對LANSCLC患者進行術前新輔助化療尚有爭議。Breton（2001法國）報道179例的新輔助化療的經驗，認為新輔助化療在一定程度上提高了圍手術期合并癥如支氣管殘端瘺和膿胸。Martin等（2001美國）則認為新輔助化療提高了右全肺切除的死亡率。但更多的報道支持術前新輔助化療的應用。Spaggiari L（意大利2007）報道對1998-2004年70例上腔靜脈切除病例進行研究,認為對SVC置換的患者進行術前新輔助化療，有助于減少腫瘤浸潤程度或降低TNM分期，可取得令人滿意的療效。其肺癌組總的5年生存率為31%意大利學者Giusepp等(2009)報告了147例肺上溝癌行術前新輔助放化療，然后施行外科手術治療的結果。術前給予以2周期的含鉑方案化療、30 Gy放療。12.8%的患者手術標本獲得完全組織學緩解，5年生存率為35%。Stoelben E（2006）報道：N2陽性的LANSCLC術前應用新輔助化療5年生存率為20-40%;未應用的為5%～20%，P<0.01。多個的臨床隨機對照研究顯示，術前新輔助化療的模式有利于N2病人的長期生存，有5個RCT研究顯示，術前化療的5年生存率28%，單獨手術的5年生存率16%。
目前的共識是：對于接受擴大切除術的LANSCLC患者，新輔助化療對術后遠期生存有益。
綜上所述，我們認為應選擇屬于下列情況的LANSCLC人群進行外科治療：①T因數中，腫瘤侵犯縱隔單個器官者；② N因素中，淋巴結轉移限于N0和N1者（少數情況為單站N2）；③術前新輔助治療有效者；④PS評分〉2 者；⑤腫瘤可以完全切除者-最重要。
小結
LANSCLC擴大手術治療主要成績是擴大了晚期肺癌外科治療的適應證,使相當一部分經過特別挑選的病例LANSCLC病例得到局部腫瘤的完全切除,提高了生存率和生活質量。但需特別提醒的是, 并不是所有的LANSCLC均可通過手術治療來治愈。擴大手術治療本身歸根結底是局部的切除治療，當前LANSCLC治療的正確方向是多學科綜合治療。
來源：《腫瘤醫學論壇》201409期
作者：江蘇省腫瘤醫院 許林教授
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