跟蹤檢查新思路!CFDA“一陽指”揭開某藥企頭孢克洛顆粒質量風險
作者：北重樓 ?來源：蒲公英
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2017年02月23日CFDA在下班時間發布了2月份第一個跟蹤檢查通報結果——對天津兒童藥業有限公司跟蹤檢查通報（編號：CNGZ20170002），從整個通報內容我們可以看出CFDA跟蹤檢查新思路：通過提前查詢企業的產品在市場抽驗情況，從而選擇頭孢克洛顆粒為突破口，由點及線、由線及面，從而發現企業的質量管理體系是否符合GMP要求。本次通報中提到問題分析如下：
?一、頭孢克洛顆粒存在質量風險隱患。
1. 2015年9月廣東省梅州市梅江區食品藥品監督管理局市場抽檢發現該企業頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環節儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發現20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業聲稱相關記錄及資料已被天津市濱海新區市場和質量監督管理局調走，現場未能提供。
【瞎想】“企業在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環節儲存不當?！闭f明了檢查員希望通過看到企業對抽驗產品質量不合格原因能進行充分調查，通常情況企業應該首先對調出該批產品的批生產記錄、檢驗記錄及該產品的穩定性考察情況和年度質量回顧進行查閱，同時還應該對流通各環節，從運輸包括流通企業該產品的儲存條件也應調查，此外必要時考慮對留樣產品或者倉庫中剩余的該批產品取樣自檢或送藥檢所檢驗看是否出現異常，一味地把不合格原因歸咎于流通環節并不合適。
2. 頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續穩定性考察9個月時間點含量檢測結果為89.57%，低于質量標準（90.0%-110.0%），企業未開展調查。企業表示該批產品12個月、18個月含量檢測結果符合規定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業認為該批產品存在安全隱患，決定實施召回。
【瞎想】產品持續穩定性考察發現不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢的情況，應及時向部門負責人或者質量負責人匯報，以便及時展開調查工作。任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，都應向當地藥品監督管理部門報告；還應考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應實施召回。
二、物料來源和質量控制存在風險。
1. 企業頭孢克洛質量標準及檢驗操作規程中對有關物質項的規定求為“任何單個雜質峰的峰面積之和不得過1.8%”，不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關物質項規定的“單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5%，各雜質峰面積和不得大于對照溶液主峰面積的2.0%”。
.5個月時間，在此期間國家局還開展了好幾次大的宣貫培訓，還能出現未按照最新藥典修訂標準，只能說明這個企業真的很“專注”，兩耳不聞窗外事；說明企業應當關注CFDA或者藥典委等機構發布的中國藥典、法規、指南、技術指導原則等等，及時跟進，并對相關文件按照變更控制處理程序進行修訂升級，確保文件的適用性、合法性；這一點有些企業都有設專門的法規部門或者制定QA法規專員負責收集；對于中小企業這一項責任應該至少考慮由資深QA或者QA主管來收集，同時應該鼓勵公司各部門主動收集，以免出現消息閉塞的情況。
2. 關鍵原料藥進廠檢驗把關不嚴，供應商審計工作存在較大偏差。
（1）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進貨10桶,未按企業《原輔料取樣標準操作規程》規定取樣，應取4桶，實際僅取1桶。
【瞎想】這個缺陷說明該企業未按照操作規程辦事，為了規范企業的取樣，CFDA于2014年06月27日發布了GMP取樣附錄，對取樣進行了嚴格規定。按照新版GMP規定原料不但要按附錄第20條取樣規則進行取樣，還應該對每個包裝取樣進行鑒別項檢測。
（2）關鍵原料藥頭孢克洛僅對經銷商進行現場審計，未按GMP要求對生產商Lupin Limited進行審計。在頭孢克洛顆粒部分批次產品市場抽檢發現不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計劃對頭孢克洛供應商進行現場審計。
【瞎想】這個對國內很多企業來是個硬傷，特別是一些從國外生產商購買的原料藥供應商審計。小編的上一家企業也遇到有個產品的原料是從國外購買，當時我們是和集團其他廠一起去審計，共用一個現場審計報告。
三、部分生產設備使用后清潔不徹底，現場發現有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風險。如器具間存放間的物料轉運軟管、壓力罐等。
【瞎想】衛生是藥企不可回避的問題，新版GMP將衛生分散到各章節，清潔不徹底說明的是態度問題。對于目前國內企業大部分是多產品共線，清潔是否到位還是很關鍵的，十年前的2007年上海華聯制藥廠甲氨蝶呤事件就是因為清潔不到位問題，導致100多例嚴重不良反應案例，既對患者造成了嚴重不良影響，同時上海華聯持有的上百個品種批文被撤銷，代價巨大。
四、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規格）的投料損耗增投值從1%變為3%，投料量由101%調整至103%，未執行變更控制程序。企業解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質量控制。
【瞎想】自2008年以后國家局對制劑處方投料歷來都是檢查重點，隨意提高投料量顯然是不行，而且還未執行變更控制程序；對于這一條有1個疑問，我們知道口服固體制劑粉碎過篩是屬于前處理，處方投量一般都是以粉碎過篩后投料制粒開始算起，通常過篩損耗是不影響投料量的準確性（影響的是成本），除非你投料是從粉碎過篩前開始算起。