來源/國知局專利復審委員會網、IPRlearn

摘要

本發明涉及式(I)的化合物，其中R是取代的金剛烷基；和n是0-3；游離形式或其酸加成鹽形式。式I的化合物抑制DPP-IV(二肽基肽酶-IV)活性。所以它們可在抑制DPP-IV中和在DPP-IV介導的病癥的治療中用作藥物，如非胰島素依賴型糖尿病、關節炎、肥胖、骨質疏松癥和其它葡萄糖耐量異常的病癥。

決定要點:

對于化學產品發明而言, 說明書中應當記載化學產品的確認、 化學產品的制備以及化學產品的用途。 根據說明書的記載, 如果本領域技術人員能夠制備得到所述化學產品, 確認其結構和/ 或組成, 并且預期其在用于所述用途時產生所期望的技術效果, 則本領域技術人員能夠實現該發明的技術方案 。

一、案由

本專利的專利號為99814202.6,優先權日為1998年12月10日,中請日為1999年12月09日,授權公告日為2004年08月04日,專利權人為諾華股份有限公司(由諾瓦提斯公司變更而來)。本專利授權公告時的權利要求書如下:

1. 式I的化合物：

其中

?R是在3位和/或5位被一個或多個取代基取代的金剛烷基；其中 所述取代基選自C1-C10烷基、-0R1或-NR2R3；其中R1、R2和R3獨立地 是氫、烷基、C1-C8烷?；?、氨基甲?；?C0-NR4R5；其中R4和R5獨 立地是C1-C10烷基、未取代或取代芳基，其中所述取代的芳基是被一 個或多個選自下列的基團取代的苯基：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、 鹵素和三氟甲基，并且其中R4和R5之一還可以是氫，或R4和R5一起 代表C2-C7亞烷基；而

n是0-3；其呈游離形式或酸加成鹽的形式。

2.式(IA)或(IB)的按照權利要求1的化合物：

其中R’代表羥基、C1-C7烷氧基、C1-C8烷酰氧基或R5R4N-C0-0-， 其中R4和R5獨立地是C1-C7烷基或苯基，其是未取代的或被選自C1-C7 烷基、C1-C7烷氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代和其中R4還可以是 氫；或R4和R5一起代表C3-C6亞烷基；和R”代表氫；或R’和R”獨立 地代表C1-C7烷基；其呈游離形式或可藥用酸加成鹽的形式。

3.按照權利要求1的式I化合物，選自：

(S)1-[[(3，5-二甲基-1-金剛烷基)氨基]-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(3-乙基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(3-甲氧基-1-金剛烷基)氨基]-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[3-[[(叔丁基氨基)羰基]氧基]-1-金剛烷基]氨基]乙酰 基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[3-[[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]氧基]-1-金剛烷基]氨 基]乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[(3-[[(苯基氨基)羰基]氧基]-1-金剛烷基)氨基)乙酰 基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(5-羥基-2-金剛烷基)氨基]-乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(3-乙酰氧基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

S)1-[[[3-[[[(二異丙基)氨基]羰基]氧基]-1-金剛烷基]氨基]乙 ?；鵠-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[3-[[[(環己基)氨基]羰基]氧基]-1-金剛烷基]氨基]乙酰 基]-2-氰基-吡咯烷；和

(S)1-[[(3-乙氧基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-吡咯烷； 或，在各種情況下，其可藥用的酸加成鹽。

4.按照權利要求1的化合物，其中(S)1-[(3-羥基-1-金剛烷基) 氨基]乙?；?2-氰基吡咯烷或其可藥用鹽。

5.一種藥物組合物，含有游離形式或其可藥用酸加成鹽形式的權 利要求1所述化合物，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。

6.權利要求1的化合物或其可藥用酸加成鹽在制備用于抑制二肽 基肽酶-IV的藥物中的用途。

7.權利要求6的用途，其中所述藥物用于治療二肽基肽酶-IV抑制 介導的疾病。

8.按照權利要求7的用途，其中所述藥物用于治療非胰島素依賴 型糖尿病。

9.按照權利要求7的用途，其中所述藥物用于治療肥胖癥。

北京匯康博源醫藥科技有限公司(下稱請求人)于2017年04月20日向專利復審委員會提出了無效宣告請求,以權利要求1-9不具備專利法第22條第3款規定的創造性,權利要求1、3、5-9不符合專利法第26條第4款的規定為由, 請求宣告本專利權利要求1-9全部無效, 同時提交了如下證據:

證據1:第W09819998A2號國際專利文獻的公開文本復印件,公開日為1998年05月14日;

證據2:第W09601813A1號國際專利文獻的公開文本復印件,公開日為1996年01月25日;

證據3:程東亮,“金剛烷化學概述”, ?蘭州大學學報?第3期第71-96頁復印件,公開時間為1978年09月;

證據4:第 uS5260275A號美國專利文獻的公開文本復印件,公開日為1993年11月09日;

證據5:, ,封面、出版信息頁、 日錄第 vi頁及正文第101-102頁的復印件, 1979年04月第1版。

請求人認為,?

(1)證據1的權利要求1和2公開了 N-(N'一取代的氨基乙?；?-2一氰基吡咯烷及相應的通式化合物,本專利權利要求1與證據1的區別在于: R是在3位和/或5位被一個或多個取代基取代的金剛烷基,其中所述取代基選白一0H。證據2公開了 N一取代的金剛烷的雙環剛性衍生物用于治療糖尿病、肥胖癥。 證據3給出了“R是在3位和/或5位被一個或多個取代基取代的金剛烷基,其中所述取代基選白一0H”的技術啟示。證據4公開了可提高胰淀素血漿濃度的降糖藥磺脲類藥物如格列本脲、甲本磺丁脲;證據5公開了甲本磺丁脲。 證據 3-5給出了在已知藥物中引入金剛烷基來改造磺脲類藥物的結構從而提高降糖藥物活性的技術啟示, 說明引入金剛烷基來改造磺脲類藥物的結構是本領域技術人員的常規技術選擇 (參見證據3、 4、5)。在證據1和2的基礎上結合本領域的常規技術手段以獲得權利要求1的技術方案對于本領域技術人員而言是顯而易見的, 說明書中也沒有記載該區別特征所帶來的預料不到的技術效果, 因此權利要求1不符合專利法第22條第3款的規定?；陬愃评碛?權利要求2-9也不符合專利法第22條第3款的規定。

(2)權利要求1包含了除實施例1、4、8以外的大量化合物,說明書并未記載實施例1、4、8以外的化合物的試驗數據,因此權利要求1得不到說明書的支持,不符合專利法第26條第4款的規定,相應地,權利要求3、5-9 也不符合專利法第26條第4款的規定。

經形式審査合格,專利復審委員會于2017年05月03日受理了上述無效宣告請求并將無效宣告請求書及證據副本轉給了專利權人, 同時成立合議組對本案進行審査 。

2017年05月08日,請求人提交了無效宣告請求補充意見,再次提交了證據1和3,還提交了證據1的中國同族專利 CN1236361A的公開文本作為其中文譯文, 以及如下證據(編號續前):

證據6: 山德士(中國)制藥有限公司訴北京匯康博源醫藥科技有限公司的民事起訴狀第4頁復印件。

此外,請求人在意見陳述中引用了證據2' (EP0770068A1,公開日為1997年05月02日),但未提交該證據文件。針對本專利權利要求1與證據1的區別特征,請求人進一步強調,證據3給出了引入該區別特征的技術啟示,且從涉案專利實施例1可見,該區別特征是一種常規性的技術選擇。對本領域技術人員而言, 由證據1結合證據3和本領域的常規技術手段得到權利要求1是顯而易見的,這從證據6可得到驗證;而且說明書也沒有記載該區別特征所產生的預料不到的技術效果, 因此權利要求1不具備創造性。對于權利要求2,證據2'公開了 N一取代的金剛烷的雙環剛性衍生物用于治療糖尿病、肥胖癥,證據3給出了在3位和/或5 位引入羥基取代的金剛烷基的技術啟示, 由證據1結合證據2'和本領域的常規技術手段得到權利要求2是顯而易見的,從證據6也可得到驗證,因此權利要求2不具備創造性?；陬愃评碛?權利要求3-9也不具備創造性。

2017年05月11日,請求人提交了無效宣告請求補充意見,再次提交了證據1、證據1的中國同族專利CN1236361A作為其中文譯文、證據3和證據4,還提交了如下證據(編號續前):

證據7:中國專利信息中心出具的關于本專利的檢索報告,復印件共15頁;

證據8:卞覺新,“金剛烷”, ?化學世界?, 1988年第2期第94-95頁的復印件,公開時間為1988年;

證據9:詹培思,程東亮,“金剛烷類藥物及其發展”, ?蘭州醫學院學報?, 1984年第3期第66-76頁的復印件,公開時間為1984年;

證據10:劉興日f等,“一個標定手性碳原子化合物 R、 S構型的簡使方法”, ?明山學刊·白然科學版?, 第13者第4期第52-54頁的復印件, 公開時間為1996年12月;

證據11:邢金龍等,“確定手性碳原子R/S構型的教法初探”, ?太原工業大學(高等工程教育)?, 1995年第3期(總第20期)第54-57頁的復印件,公開時間為1995年;

證據12:第CN87104827A號中國專利文獻的公開文本復印件,公開日為1988年03月02日;

證據13:第CN1086222A號中國專利文獻的公開文本復印件,公開日為1994年05月04日。

請求人再次陳述了證據1結合證據3和本領域的常規技術手段破壞權利要求1-9的創造性的理由 。同時, 請求人認為,證據8公開了“金剛烷的衍生物具有不同的藥理作用,可開發具有特殊藥理效果的新藥”,證據9公開了“由于金剛烷具有特殊的環系結構,它的價值在于增加藥物的脂溶性質,使藥物更易透過血腦屏障, 對于腦部疾患更好地發揮藥效”,由本專利實施例1、證據12和13可見,權利要求1與證據1的區別特征是一種常規性的技術選擇。由證據1結合證據8和本領域的常規技術手段(參見證據12、13)或者由證據1結合證據9和本領域的常規技術手段(參見證據12、13)得到權利要求1是顯而易見的,這從證據6可得到驗證,因此權利要求1不具備創造性?；陬愃评碛?權利要求2-9也不具備創造性。此外,請求人認為, . 本領域技術人員不清楚如何洗脫、如何回收和如何去除雜質,本專利實施例1制備工藝不清楚,說明書沒有公開該化合物的晶體的檢測方法和結果, 本領域技術人員不能確認該化合物的晶體是否存在, 所述化合物沒有進行結構確認,導致說明書公開不充分,不符合專利法第26條第3款的規定。

2017年05月17日,合議組將請求人于2017年05月08日提交的補充意見及證據副本轉給了專利權人。

2017年05月19日,請求人提交了無效宣告請求補充意見, 并且提交了如下證據(編號續前):

證據14:;

證據15:第CN1087288C號中國專利授權公告文本復印件,公告日為2002年07月10日。

請求人認為,?

(1)本專利權利要求1-9不具備創造性,具體理由與2017年05月08日的補充意見相同;

(2)本專利中(s)1- [ (3一羥基一1一金剛烷基)氨基]乙?；?一氰基一吡咯烷及其白色結晶固體、以及實施例2-12 的化合物均不能被制備和確認,說明書不清楚,,本專利說明書公開不充分,不符合專利法第26條第3款的規定。

2017年05月27日,合議組將請求人于2017年05月11日和2017年05月19日提交的補充意見及證據副本轉給了專利權人。

針對上述無效宣告請求書,專利權人于2017年06月19日提交了意見陳述書,認為本專利權利要求1-9 符合專利法第22條第3款關于創造性的規定,權利要求1、3、5-9符合專利法第26條第4款的規定。

針對上述無效宣告請求補充意見,專利權人于2017年07月11日提交了意見陳述書、修改的權利要求書全文替換頁(共6項)、證據2第6頁相關段落的中文譯文以及如下反證:

反證1:〔美〕LuBERTsTRYER著,唐有棋等譯校, ?生物化學?,北京大學出版社,封面、版權頁、第82-83 頁、第88-89頁的復印件, 1990年05月第1版。

修改后的權利要求書如下:

1. 化合物(s) 1-[(3一羥基一1一金剛烷基)氨基]乙?；?一氰基吡咯烷, 其呈游離形式或酸加成鹽的形式。

2. 一種藥物組合物,含有游離形式或其可藥用酸加成鹽形式的權利要求1所述化合物,以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。

3. 權利要求1的化合物或其可藥用酸加成鹽在制備用于抑制二肽基肽酶一IV的藥物中的用途。

4. 權利要求3的用途, 其中所述藥物用于治療二月太基肽酶一IV抑制介導的疾病。

5.按照權利要求4的用途,其中所述藥物用于治療非胰島素依賴型糖尿病。

6.按照權利要求4的用途,其中所述藥物用于治療肥胖癥?！?/span>

專利權人認為,?

證據2-15的公開內容或是一般性綜述文章, 或在細分領域上與本發明不屬于相同的技術領域, 或與本專利保護的技術方案相庭徑遠, 不足以影響本專利的創造性, 請求人引用的相關文獻單獨或結合均不足以影響本發明的創造性,權利要求1-6符合專利法第22條第3款關于創造性的規定;本專利說明書符合專利法第26條第3款的規定。

合議組于2017年06月30日將專利權人于2017年06月19日提交的意見陳述書副本轉給了請求人,同時向雙方當事人發出口頭審理通知書,定于2017年07月19日進行口頭審理。

口頭審理因故改為2017年08月17日,合議組于2017年07月12日重新向雙方當事人發出了口頭審理通知書。

合議組于2017年07月20日將專利權人于2017年07月11日提交的意見陳述書及證據副本轉給了請求人。

2017年07月14日,請求人提交了意見陳述書。

請求人認為,

(1)本專利實施例1制備工藝不清楚,所述化合物沒有進行結構確認,說明書公開不充分,不符合專利法第26條第3款的規定;

(2)權利要求1-9不具備專利法第22條第3款規定的創造性,具體理由與2017年05月08日的補充意見相同,并對專利權人陳述的意見進行了反駁 。

合議組于2017年07月26日將請求人于2017年07月14日提交的意見陳述書副本轉給了專利權人。

2017年08月01日,請求人針對合議組于2017年07月20日的轉文提交了意見陳述書,再次提交了證據1-3、8-11,證據1的中國同族公開文本,證據2摘要的中文譯文,證據6的起訴書第3頁部分和第4、5 頁的復印件,以及如下證據(編號續前):

證據 16 : 國家食品藥品監督管理局官方網站關于維格列汀片的査詢更面打印件。

2017年08月08日,請求人再次提交了意見陳述書,并且再次提交了證據1-3、5、8-10、14、16,證據1的中國同族公開文本,證據2摘要的中文譯文,證據6的起訴書第3-5頁,還提交了如下證據(編號續前):

證據17:, ,附錄第21-27、59-61、63頁的復印件, 1995年09月第1版, 1996年02月第2次印刷;

證據18:, ,附錄第30-32、64-65、70-71頁的復印件, 2000年01月第1版;

證據19: 陳日南,“藥物中有機溶劑殘留量測定法評述”, ?中國醫藥工業雜志?1997年第28者第6期, 第275-279頁的復印件, 公開日為1997年06月;

證據20:周海年勻,金少鴻,“人用藥品注冊技術規范國際協調會(ICH) 一質量的技術要求”, ?中國藥學雜志?,第31者第11期,第694-697頁的復印件,公開時間為1996年11月;

證據21:“FDA原料藥的規定一工業評論(第二部分)”, ?醫藥工程設計?1995年第3期,第12-18頁的復印件,公開時間為1995年。

請求人在2017年08月01日和2017年08月08日提交的西次意見陳述書中均認為,?

(1)說明書公開不充分,不符合專利法第26條第3款的規定;?

(2)修改后的權利要求1-6相對于證據1結合證據3和本領域的常規技術選擇(參見證據2、6、8-11)不具備創造性,不符合專利法第22條第3款的規定;

(3)權利要求1-6得不到說明書的支持,不符合專利法第26條第4款的規定;?

(4)權利要求1-6不清楚,不符合專利法第26條第4款的規定;?

(5)權利要求1-6缺乏必要技術特征,不符合專利法實施細則第20條第1款的規定;?

(6) 權利要求1-6不具備實用性,不符合專利法第22條第4款的規定;

(7)本專利妨害公共利益,違反藥品管理法,不符合專利法第5條的規定; (8)本專利違反專利法第4條、第1條的規定;?

(9)權利要求1-6的修改不符合專利法第33條的規定。

2017年08月14日,請求人再次提交了意見陳述書,并且再次提交了證據1-3、5、8-11、14、16-21, 證據1的中國同族公開文本,證據2摘要中文譯文,證據6的起訴書第3-5頁,還提交了如下證據(編號續前):

證據22:張震等,“指導原則解讀系列專題一手性藥物的合成工藝及結構確證”, ?中國新藥雜志?,第18者第20期, 第1937-1941頁的復印件, 公開時間為2009年;

證據23:王普善,“加速手性技術的開發迎接世界制藥工業的手性挑戰”, ?中國醫藥情報?,第4者第1 期,第9-19頁的復印件,公開時間為1998年;

證據24:將光祖,“對我國開發手性藥物的思考”, ?藥學進展?,第21者第4期,第226-228頁的復印件,公開時間為1997年;

證據25:曾衍霖,“旋光異構體藥物代謝研究的進展”, ?中國醫藥工業雜志?,第21者第11期,第515-519 頁的復印件,公開時間為1990年;

證據26:周穎,“反應停致短肢畸形事件”, ?藥物不良反應雜志?,第12者第5期,第335-337頁的復印件, 公開時間為2010年10月;

證據27:陳公琰等,“沙利度胺一絕境逢生的科學故事”, ?腫瘤代謝與營養電子雜志?,第1者第2期, 第6-10頁的復印件, 公開時間為2014年09月;

證據28:野依良治,“不對稱催化:科學與機遇”, ?化學通報?, 2002年第6期,第363-372頁的復印件, 公開時間為2002年。

請求人認為,

(1)本專利說明書公開不充分,不符合專利法第26條第3款的規定;

(2)權利要求1-6相對于證據1結合證據3和本領域的常規技術選擇(參見證據2、5、6、8-11)不具備創造性,不符合專利法第22條第3款的規定;

(3)權利要求1-6得不到說明書的支持,不符合專利法第26條第4款的規定;

(4) 權利要求1-6不清楚,不符合專利法第26條第4款的規定;

(5)權利要求1-6缺乏必要技術特征,不符合專利法實施細則第20條第1款的規定;

(6)權利要求1-6不具備實用性,不符合專利法第22條第4款的規定;

(7)本專利妨害公共利益,違反藥品管理法,不符合專利法第5條的規定;

(8)本專利屬于科學發現和智力活動規則,不符合專利法第25條的規定;

(9)本專利違反專利法第4條、第1條的規定;

(10)權利要求1-6 的修改不符合專利法第33條的規定。

口頭審理如期舉行, 雙方當事人均委托代理人出席了本次口頭審理。 在口頭審理過程中, 合議組記錄了如下事項:

(1)合議組當庭將請求人于2017年08月01日、2017年08月08日和2017年08月14日提交的意見陳述書及證據副本轉送給專利權人。

(2 ) 專利權人當庭提交了修改的權利要求書全文替換頁 (共6項), 其中相對于授權文本刪除了權利要求1-3,將權利要求4作為新的權利要求1,并對權利要求編號和引用關系作了適應性調整。修改后的權利要求書如下:

1.化合物 (S) 1- [ (3一羥基一1一金剛烷基)氨基]乙?；?一氰基吡咯烷或其可藥用酸加成鹽。

2.一種藥物組合物,含有游離形式或其可藥用酸加成鹽形式的權利要求1所述化合物,以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。

3.權利要求1的化合物或其可藥用酸加成鹽在制備用于抑制二肽基肽酶一Iv的藥物中的用途 。

4. 權利要求3的用途, 其中所述藥物用于治療二肽基肽酶一IV抑制介導的疾病。

5.按照權利要求4的用途,其中所述藥物用于治療非胰島素依賴型糖尿病。

6.按照權利要求4的用途,其中所述藥物用于治療肥胖癥?！?/span>

合議組當庭將該修改文本轉給了請求人。

( 3 ) 請求人對專利權人當庭提交的權利要求書修改文本沒有異議 。 在雙方均認可的基礎上, 合議組經合議后確定, 本案的審査文本為專利權人口審當庭提交的權利要求第 1-6項以及授權公告文本的其它部分 。

(4)請求人放棄使用證據4、12和13。

(5)關于本案審理范國,專利權人認為,請求人在2017年07月14日、2017年08月01日、2017年08月08日和2017年08月14日提交的意見陳述書中補充的關于專利法第26條第4款、第22條第4款、第5條、第25條、第4條、第1條、第33條、專利法實施細則第20條第1款的無效宣告理由超出了細則和指南規定的允許增加無效理由的一個月期限,證據16-28也超出了指南規定的舉證期限,不予認可,請求合議組不予考慮。請求人當庭表示放棄關于專利法第26條第4款的無效宣告理由, 2017年07月14日及以后新增加的其它理由也不再堅持。

鑒于專利權人當庭提交的權利要求書相對于授權文本刪除了權利要求 1-3, 針對刪除式修改,請求人在提出無效宣告請求之日起一個月期限屆滿后不能增加新的無效理由和補充新的證據, 合議組經合議后確定, 本次口審僅針對請求人于2017年04月20日至2017年05月19日期間內提出的無效理由和證據進行審理, 對于超出專利法實施細則和專利審査指南允許的一個月期限新增的無效理由和證據不再進行調査。對此, 雙方當事人均無異議。

在此基礎上,請求人明確其請求宣告無效的理由為:本專利說明書不清楚,導致權利要求1-6不符合專利法第26條第3款的規定,使用證據14和15進行佐證;權利要求1-6不具備專利法第22條第3款規定的創造性,其中證據1為最接近的現有技術,結合證據2或3和本領域的常規選擇,證據5-6、8-11用來證明所述常規選擇,證據7用來佐證創造性的觀點。

(6)專利權人認可證據1、2、7、14和15的真實性,不認可證據3、5、6、8-11的真實性,理由是請求人未提供原件,真實性無法核實。關于證據3和8,請求人認為,證據7的檢索報告中引用了證據3和證據8,可以佐證其真實性。對此,專利權人認為,證據7僅僅提到證據3和證據8的名稱,并未以附件形式提供全文, 因此這西份證據的真實性仍然無法核實 。

(7)請求人主張,雖然證據17和18超出了舉證期限,但證據17和18作為公知常識性證據,請求合議組予以考慮。證據5、17和18分別為1977年、1995年和2000年的中國藥典,均為公知常識性證據,請求合議組對其真實性進行核實。

(8)關于證據1和2的中文譯文,專利權人認可證據1的譯文準確性,并認為請求人沒有在舉證期限內提交證據2的中文譯文,對于證據2不應考慮。請求人對于證據2的中文譯文未在一個月期限內提交這一事實沒有異議。

(9)專利權人放棄反證1。

2017年08月24日,專利權人提交了庭后代理詞。

至此, 合議組認為本案事實已經清楚, 可以作出審査決定 。

二、決定的理由

1、關于審査文本

專利權人于2017年08月17日口頭審理當庭提交了修改的權利要求書全文替換頁(共6項),其中相對于授權公告文本刪除了權利要求1-3。請求人對該修改文本沒有異議。經合議組審査,該修改文本符合專利法、專利法實施細則以及?專利審査指南?的相關規定。因此,本無效宣告請求審査決定所針對的文本是: 專利權人于2017年08月17日提交的權利要求第1-6項,授權公告文本的說明書及說明書摘要。

2、關于無效理由

在本案審理過程中,請求人在其于2017年08月01日和2017年08月08日提交的西次意見陳述書中增加了關于權利要求不符合專利法第26條第4款、第22條第4款、第5條、第4條、第1條、第33條和專利法實施細則第20條第1款的理由,于2017年08月14日提交的意見陳述書中還增加了關于權利要求1-6不符合專利法第25條的理由。根據?專利審査指南?第四部分第三章第4.2節的規定,“請求人在提出無效宣告請求之日起一個月后增加無效宣告理由的, 專利復審委員會一般不予考慮, 但下列情形除外:?

(i)針對專利權人以刪除以外的方式修改的權利要求, 在專利復審委員會指定期限內針對修改內容增加無效宣告理由, 并在該期限內對所增加的無效宣告理由具體說明的;

(ii)對明顯與提交的證據不相對應的無效宣告理由進行變更的”。由于專利權人于口頭審理當庭提交的最終文本僅是針對授權公告文本作了刪除式修改, 不存在可以增加新理由的情形, 在口頭審理當庭, 請求人亦認可上述修改文本, 因此, 對請求人在提出無效宣告請求之日起一個月后新增加的上述理由, 合議組不予考慮。

鑒于修改后的權利要求1-6分別對應于授權公告文本的權利要求4-9,請求人于2017年04月20日至2017 年05月19日期間提交的請求書及意見陳述書中,經請求人確認,針對這些權利要求的無效理由僅包括:本專利說明書不清楚,導致權利要求1-6不符合專利法第26條第3款的規定,使用證據14和15進行佐證;權利要求1-6不具備專利法第22條第3款規定的創造性,其中證據結合方式為證據1結合證據2、3、8或9以及本領域技術人員的常規選擇,證據3、5、6、10-11用于證明常規選擇。

3、證據認定

3. 1關于舉證期限

?專利審査指南?第四部分第三章第4. 3. 1節規定,“請求人在提出無效宣告請求之日起一個月后補充證據的, 專利復審委員會一般不予考慮, 但下列情形除外:?

(i) 針對專利權人以合并方式修改的權利要求或者提交的反證, 請求人在專利復審委員會指定的期限內補充證據, 并在該期限內結合該證據具體說明相關無效宣告理由的;?

(ii)在口頭審理辯論終結前提交技術詞典、技術手冊和教科書等所屬技術領域中的公知常識性證據或者用于完善證據法定形式的公證文書、原件等證據,并在該期限內結合該證據具體說明相關無效宣告理由的”?！罢埱笕颂峤坏淖C據是外文的,提交其中文譯文的期限適用該證據的舉證期限”。第八章第2.2.1節規定,“當事人提交外文證據的, 應當提交中文譯文, 未在舉證期限內提交中文譯文的, 該外文證據視為未提交''。

本案中,請求人于2017年08月01日提交了證據2摘要譯文和證據16,于2017年08月08日提交了證據17-21,于2017年08月14日提交了證據22-28,其中除證據17和18為公知常識性證據外,證據16、19-28 均超出了以上規定的一個月的舉證期限,因此,對于證據16、19-28,合議組不予考慮。

證據2為外文證據,請求人提交證據2部分譯文的時間超出了該證據的舉證期限,故證據2視為未提交。

3.2關于證據1、7、14和15

證據1為國際專利文獻,證據7為中國專利信息中心出具的檢索報告,,證據15為中國專利文獻,專利權人認可所述四份證據的真實性。經核實,合議組對證據1、7、14和15 的真實性予以認可。

3.3關于證據3、5、6、8-11、17、18

證據3、8-11為中文期干l」文獻,證據5、17、18為中文圖書,證據6為山德士(中國)制藥有限公司訴北京匯康博源醫藥科技有限公司的民事起訴狀的部分頁復印件 。 請求人未提供這些證據的原件, 專利權人對其真實性不予認可。

關于上述證據,合議組認為,根據?專利審査指南?第四部分第八章的規定,當事人對白己提出的無效宣告請求所依據的事實或者反駁對方無效宣告請求所依據的事實有責任提供證據加以證明, 沒有證據或者證據不足以證明當事人的事實主張的, 由負有舉證責任的當事人承擔不利后果。判斷證據的真實性, 應當審査證據是否為原件、原物,對于復印件、復制品,應當審査與原件、原物是否相符。以上“誰主張、誰舉證”的規定具有西層含義:第一,當事人對其主張的事實負有舉證責任;第二,當事人對其提供的證據負有證明證據真實性的責任, 除非對方當事人認可該事實或者認可相應證據的真實性。當相應證據是復印件或復制品時,提供該證據的當事人負有提供原件、原物或者證明復印件、復制品與原件、原物相符的責任,未盡到相應證明責任的當事人, 需要承擔舉證不利的后果 。

本案中,請求人提交的證據3、5、6、8-11、17、18均為復印件,在專利權人不認可這些證據真實性的情況下, 請求人有義務提供證據原件以供核實。 由于請求人未能在規定期限內提供證據原件, 因此應承擔舉證不利的法律后果。另外,關于證據3和8,雖然證據7的檢索報告中提到了證據3和8的名稱,但是并未附具證據3和8的全文以供核實。在此情況下,即使證據7的真實性能夠被認可,也無法證明證據7中提及的與證據3和8具有相同名稱的證據與請求人提交的證據3和8復印件相符。

證據5、17和18涉及到公知常識性證據真實性的證明責任問題。證據5、17和18是不同年份的?中國藥典?相關頁復印件,從證據本身的性質可以將其歸屬為公知常識性證據。請求人認為,作為公知常識性證據,合議組應當對證據5、17和18的真實性進行核實。對此,合議組認為,根據?專利審査指南?第四部分第八章的規定, 主張某技術手段是本領域公知常識的當事人, 對其主張承擔舉證責任。該當事人未能舉證證明或者未能充分說明該技術手段是本領域公知常識, 并且對方當事人不予認可的, 合議組對該技術手段是本領域公知常識的主張不予支持。這意味者, 當事人對于白己主張的公知常識, 在不能充分說明的情況下仍然負有舉證責任 。但是,如果按照請求人的觀點, 將公知常識性證據真實性的證明責任交由合議組的話, 也談不上當事人對公知常識的主張履行舉證責任了,這顯然與?專利審査指南?上述規定的初衷不符。另外,證據具備真實性是該證據能夠被采納的必要條件, 在對方當事人對證據真實性不予認可的情況下, 證明證據具備真實性是完成舉證責任不可缺少的一個環節。即使是公知常識性證據, ?專利審査指南? 也僅是將其舉證期限放寬到口頭審理辯論終結之前, 并不能因其用于證明某一技術手段為公知常識而免除證據真實性證明這一義務。本案中,盡管證據5、17和18是作為公知常識性證據提交,但是在請求人未提供原件以供核實的情況下, 清求人未完成相應的舉證責任, 其真實性不能得到認可, 請求人的上述主張也不能得到支持 。

綜上所述,對于證據3、5、6、8-11、17、18,因請求人未提供原件供核實,其真實性不能被認可。

3. 4關于譯文準確性

證據1為外文證據,專利權人認可證據1的中文譯文準確性,合議組經核實后亦予以認可。

4、關于專利法第26條第3款

專利法第26條第3款規定,說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明,以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。

所屬技術領域的技術人員能夠實現, 是指所屬技術領域的技術人員核照說明書記載的內容, 就能夠實現該發明或者實用新型的技術方案, 解決其技術問題, 并且產生預期的技術效果 。 對于化學產品發明而言, 說明書中應當記載化學產品的確認、 化學產品的制備以及化學產品的用途。 根據說明書的記載, 如果本領域技術人員能夠制備得到所述化學產品, 確認其結構和/或組成, 并且預期其在用于所述用途時產生所期望的技術效果, 則本領域技術人員能夠實現該發明的技術方案 。

本案中,請求人主張說明書對于權利要求1-6的公開不充分,不符合專利法第26條第3款的規定,具體理由是:

(1)本專利實施例1的制備工藝不清楚,沒有提供必要的原料、操作步驟和檢測、反應條件,沒有提供每個步驟的具體細節,也沒有公開如何檢測、如何去除有機溶劑殘留、如何去除雜質等;實施例1沒有通過拆分得到單一 s構型的產物,不清楚 s構型如何得到, S構型是否有毒有害;?

(2)說明書沒有公開分子結構和分子量,無法確定晶體是否有雜質殘留,沒有給出 X光衍射圖譜以確認制備得到了晶體;?

(3)說明書中提到了靜脈給藥,用于人體,但未進行毒性測試,未給出毒性毒理實驗,不符合藥品管理法的規定;?

(4) 從證據14和15可以看出,如果說明書中未公開化學產品的制備和確認,所述化學產品將不符合專利法第26 條第3款的規定。

合議組査明,本專利權利要求1保護化合物(s) 1-[(3一羥基一1一金剛烷基)氨基]乙?；?一氰基吡咯烷或其可藥用酸加成鹽,權利要求2-6分別保護該化合物的藥物組合物或用途。根據說明書的記載,其發明日的是提供新的二肽基肽晦一Iv(DPP-Iv)抑制劑,可有效治療由 DPP-IV介導的病癥。日前發現, ?DPP-IV導致I型胰高血糖素樣肽(GLP-1)失活,而 GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物,對葡萄糖處理具有直接的有益作用,所以抑制 DPP-IV將可以用于治療類似于非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)等的病癥(參見本專利說明書第1頁第1段)。

對于權利要求1保護的化合物的制備和結構確認而言, 說明書實施例1記載了權利要求1所述化合物的制備方法,包括A、B、C三個步驟,其中步驟A為1一金剛烷基胺 HC1被濃硫酸和濃硝酸混合物氧化形成1- 氨基金剛烷一3一醇,步驟B為氯代乙酰氯與 L一脯氨酰胺在碳酸鉀存在下縮合, 然后在三氟乙酸酐存在下脫水, 得到1一氯代乙?；?一氰基吡咯烷,步驟 C為使步驟A的化合物與步驟 B的化合物反應得到化合物1-[(3一羥基一1一金剛烷基)氨基]乙?；?一氰基吡咯烷(S) (參見本專利說明書實施例1步驟 A-C)。上述反應路線用反應式表示如下:

步驟A:

步驟B:

步驟C:

該反應路線的每一個步驟都符合相關的化學原理,有明確的原料,反應條件也與相關的反應類型相吻合, 在給定各步驟的反應原料和反應條件的情況下,本領域技術人員能夠確信通過該方法能夠制備得到所述產物; 并且,反應原料、反應步驟和反應條件決定了終產物的化學結構,步驟C也給出了終產物的熔點為138℃一140℃,記載了用13CNMR表征其在119.59ppm處有峰的結構表征數據,在此情況下,若沒有相反證據,本領域技術人員沒有理由懷疑化合物不能被制備, 結構不能得到確認 。

至于產物的S構型,本專利步驟B采用L一脯氨酰胺作為吡咯烷部分的原料,其中吡咯環為 S構型,在隨后的反應過程中均不涉及手性碳原子的手性變化,因此,根據該手性原料即可確定所得產物應當為s構型, 并不存在請求人所主張的需要手性拆分的情況。

關于說明書未給出X光衍射圖譜的問題,合議組認為, 說明書的公開內容應當與權利要求的保護范國相適應,本專利實施例1雖然以白色結晶固體形式獲得,但是其權利要求書中只要求保護化合物本身,并未要求保護其結晶形式, 因此, 在通過其他表征方式能夠確認化合物結構的情況下,并不必須對化合物的晶體結構進行表征。。

至于每個步驟的具體細節,以及如何檢測、如何去除有機溶劑殘留、如何去除雜質等問題,合議組認為, 判斷說明書對于要求保護的產品是否充分公開, 重要的是站位本領域技術人員, 從本領域技術人員的角度, 判斷能否基于說明書公開的內容實現要求保護的產品, 并不要求說明書中必須把本領域技術人員所熟知的技術內容一一作文字記載 。 本案涉及的是典型的有機化合物的合成, 在有機化合物的合成過程中, 常常不可避免地存在溶劑殘留和雜質, 本領域技術人員根據具體的反應步驟和條件, 熟知如何除去溶劑殘留和雜質, 因此即使不公開除去溶劑殘留和雜質的方法, 也不會導致本領域技術人員不能實施本專利的技術方案 。

另外,對于所述化合物的用途,本專利說明書第5頁表格記載了實施例1所述化合物抑制 CaC0 DPP-IV 的效價,第6頁表格記載了實施例1化合物的抑制人血漿和大鼠血漿 DPP-IV的效價,第7頁表格記載了實施例1化合物在10lJL m01/kg下胰島素反應的增量,通過這些實驗,證實了該化合物作為 DPP-IV抑制劑的效果, 本領域技術人員結合其對于 DPP-Iv抑制機理的了解, 能夠確信該化合物可有效治療由 DPP-IV介導的病癥。

至于說明書中未進行毒性測試,未給出毒性毒理實驗的問題,合議組認為,專利審査過程中,要求在說明書中提供實驗數據的日的在于證明技術方案的可行性, 但在藥品上市中報審批中要求提供實驗數據, 日的則在于證明藥品的可靠性、安全性和有效性, 二者屬于完全不同的要求。不宜用藥品上市中報審批中對實驗數據的要求作為專利審査過程中認定實驗數據的基準, 請求人以醫藥行政管理部門的市場準入標準來要求專利中請中的實驗數據, 超出了專利審査所適用的所屬技術領域的一般證明標準。本案中, 說明書中已經通過效價實驗證明了所述化事物可以作為 DPP-Iv抑制劑, 己滿足對專利說明書充分公開的要求, 該化合物毒性如何, 能否作為藥品上市不是判斷說明書是否充分公開時需要考慮的因素。

綜上所述, 針對權利要求1-6 所涉及的化合物及其藥物組合物和用途, 本專利說明書已做出清楚完整的說明, 本領域技術人員根據說明書的記載即能夠制備得到所述化合物并確認其結構, 并且預期其在用于所述用途時所產生的技術效果,能夠實施該發明,因此,本專利說明書符合專利法第26條第3款的規定。請求人關于本專利說明書不符合專利法第26條第3款的規定的主張不能成立。

5、關于專利法第22條第3款

專利法第22條第3款規定,創造性,是指同中請日以前已有的技術相比,該發明有突出的實質性特點和顯著的進步, 該實用新型有實質性特點和進步 。

本案中,權利要求1保護化合物(s) 1-[(3一羥基一1一金剛烷基)氨基]乙?；?一氰基吡咯烷,其呈游離形式或酸加成鹽的形式。請求人主張,權利要求1與證據1的區別在于化合物主結構上帶有(S) 1-(3一羥基一1-金剛烷基),結合證據2或3或8或9,以及本領域技術人員的常規選擇(如證據3、5-6、10-11),本領域技術人員能夠獲得在證據1的化合物結構中引入以上區別特征的啟示,因此權利要求1不具備創造性。證據7可以用于佐證請求人關于創造性的評述理由。

鑒于證據2因未在規定期限內提交中文譯文,應被視為未提出該證據;證據3、5-6和8-11因其真實性不能被認可而不予以采納, 因此, 請求人關于創造性的理由均不能成立。另外, 專利復審委員會依法定授權獨立行使無效宣告請求的審査職權, 在請求人提交的證據和提出的無效理由的基礎上獨立作出判斷, 其他任何單位或者個人就專利權是否有效所出具的意見均僅能供合議組審査時參考。證據7為國家知識產權局檢索中心出具的檢索報告, 對合議組的判斷不具有任何約束作用 。

綜上所述,請求人主張的所有無效宣告理由均不成立。

基于上述事實和理由, 合議組作出如下審査決定。

三、決定

在專利權人于2017年08月17日提交的權利要求第1-6項的基礎上維持第99814202.6號發明專利權有效。

當事人對本決定不服的,可以根據專利法第46條第2款的規定, 。 根據該款的規定, 一方當事人起訴后, 另一方當事人作為第三人參加訴訟 。

合議組組長: ?任曉蘭

主 ?審 ?員: ?杜國順

參 ?審 ?員: ?王較

專利復審委員會